류머티스 약 젤잔즈의 백반증 치료효과

 

어차피 젤잔즈 제조사인 화이자가 백반증 등 다른 질병에 적용하는 연구를 포기했습니다만... 그래도 그게 어떤 건지 궁금하실 수도 있겠죠

 

1. 예일대학교 교지에 실린 내용

 

관절염 약이 백반증 환자 피부색 환원

 

tofacitinib 치료 전.후 백반증 환자 왼손 (사진 : Dr. Brett King)

류마티스 관절염 치료제가 백반증으로 고통받는 환자의 피부색을 환원했다고 예일 약대 피부학자가 밝혔다. 피부색 손상질환은 팝스타였던 고 마이클 잭슨을 괴롭혔던 질병으로 알려져있다.

이 연구 결과는 6월 24일 JAMA 피부학 지에 발표되었다.

백반증은 피부의 색소형성이나 색상을 잃게 되는, 흔하면서도 심리적으로 피폐하게 되는 병이다. 현재의 스테로이드 크림이나 광선치료는 이 병의 치료에는 그다지 효과가 있지 않다. 최근 백반증 연구의 발전으로 예일대 연구원들은 현재 FDA 승인 의약품인 JAK(야누스 키나제) 억제제가 백반증치료제로 가능하다고 여기게 되었다.

지난해, 피부학 조교이자 본 연구의 수석연구원인 Brett King 박사는 원형탈모증으로 인한 탈모를 치료함에 있어 JAK 억제제인 tofacitinib 구연산의 효과를 입증하는 논문을 발표하였을 때 새 지평을 열었다. King 박사와 공동저자인 Brittany Craiglow 박사는 동일한 약이 백반증에도 효과적일 것이라고 믿었다.

5개월간의 치료 후, 환자의 손은 눈에 띠게 색소환원을 보였다.(사진 Brett King 박사)

이 가설을 테스트하기 위해, King과 Craiglow는 얼굴, 손 및 몸통부분에 눈에 띄게 흰 반점이 있는 53세의 여성 환자에게 tofacitinib을 처방했다. tofacitinib을 복용하기 1년 전까지 흰 반점의 숫자는 계속 증가하고 있는 상태였다.

2개월이 지나지 않아, 환자는 가장 신경이 쓰였던 얼굴, 팔 및 손 부위에서 부분적 색소환원을 경험했다. 5개월 후에는 얼굴과 손의 흰 반점은 거의 사라졌고, 몸 부분에 몇 개의 반점만이 남아 있었다. 특히 tofacitinib은 치료 과정 중에 아무런 부작용도 보이지 않았다.

연구팀은 이 결과가 백반증 치료에 있어 돌파구임을 나타낸다고 말한다.

"단지 하나의 케이스이지만, 우리는 현재의 질병과 약리작용에 대한 이해를 바탕으로 이 환자의 치료가 성공적일 것이라고 기대했다.“고 King이 말했다.

King은 약의 안전성과 효능을 입증하기 위하여 추가적인 연구가 필요하며, 매사추세츠대 메디컬센터와 과학자 존 해리스가 이 환자에게 tofacitinib를 섭취하도록 영감을 주었다고 언급했다.

"이것은 최초이자 이 끔찍한 질병에 대한 혁신적 치료가 될 수 있다“고 King은 말했다. ”이 연구가 백반증 환자의 치료를 향한 거대한 한발짝일 수 있다“ King은 tpfacitinib이나 유사 약물인 ruxolitinib을 이용하여 백반증을 치료하는 의학적 시도를 해 보고 싶다고 희망하고 있다.

 

2. 최초로 연구결과 발표한 JAMA Dermatology 내용

 

개요

중요성 : 백반증은 환자들을 종종 감정적으로 파괴하기도 하는 흔한 병이다. 현재까지도 안정적으로 효과를 보이는 치료법이 없는 상태이다.

관찰 : 최근 vitiligo의 발병 기전에 대한 이해의 진보는 JAK 억제제가 치료 옵션이 될 수 있음을 시사한다. 우리는 먹는 JAK 1/3 억제제인 tofacitinib 구연산이 일반적인 백반증 치료제로서 상당한 색소환원 효과가 있었음을 발표한다.

결론 및 관련성 : 연구결과는 tofacitinib이나 다른 JAK 억제제가 백반증 치료에 효과적일 수 있음을 제시한다. 효과성이나 안전성을 검증하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다

 

서문

백반증은 종종 환자들에게 상당한 심리적 고통을 유발하는 병이다. 치료 방법도 제한적이고 종종 효과적이지 않다. 백반증에 대한 과학적 이해에 있어 최근의 발전은 JAK억제제가 효과적인 치료방법이 될 수 있음을 보여준다. 우리는 백반증이 JAK 1/3 억제제인 tofacitinib 구연산으로 치료된 케이스를 보고하고자 한다.

 

케이스 보고

50대의 한 여성이 지난 1년간 광범위하고 진행형인 백반증에 대한 평가와 관리를 위해 나왔다. 얼굴과 손의 백반 증가는 환자를 매우 근심스럽게 했다. 그녀는 트리암시놀론 0.1% 연고, (일반화 개입 환경에서 다량의 국소형 약물치료 필요성으로 인해), 타크롤리무스 0.1% 연고를 사용했다. 최근에는 협대역 UV-B의 광선 요법도 시작했다. 그러나, 3종의 치료에도 불구하고 백반증은 눈에 띠게 진행되었고, 환자는 백반증 치료를 위해 다른 의사의 소견을 찾고 있었다. 그 환자는 비교적 건강했고 백반증의 가족력이나 자가면역 질환도 없었다. 시스템에 대한 총체적 평가는 부정적이었다. 신체 검사 결과 이마(그림 1A), 몸통과 사지(그림 2A)에서 무수히 많은 흰 반점이 나타났으며, 이는 총 체표면적의 10% 가량 되었고 우드 등으로 표시가 났다.

 

그림 1.

         A                      B

Tofacitinib 구연산 치료 전.후 환자의 이마
A. 기준에서 다수의 흰색 반점과 패치가 선명하다

B. 치료 5 개월 후, 색소 환원이 거의 완료됨

 

그림 2.

 

Tofacitinib 구연산 치료 전후 환자의 손
A. 기준에서 다수의 흰색 반점과 패치가 선명하다
B. 치료 5 개월 후, repigmentation

 

색소환원을 위해 수개월 간 치료를 요하기는 하지만 대부분 효과가 많지 않은 광선치료의 가능성에 대하여 논의되었다. 백반증의 진행성과 일반적 특성, 제한적이고 불확실한 치료방식, 그리고 이와 연관된 환자의 걱정 등을 감안하여 우리는 최근 백반증의 이해에 대한 발전을 근거로 하여, 더 빠르고 더 완전한 색소환원의 결과를 보일 수 있는 한 에이전트의 치료 실험을 추구하기로 결정했다.

처음에는 경구용 tofacitinib 구연산 (Xeljanz) 5mg을 2일에 한번 복용하는 것으로 시작되었다. 3주 후에는 복용량이 1일 5mg(매일 5mg을 2회 복용하는 류머티스 관절염 복용량의 절반)으로 증가했다. 2개월 치료 후 얼굴과 사지 위쪽의 색소가 눈에 띠게 환원되었다. 5개월 후 이마(사진 1B)와 손(사진 2B)의 색소환원이 거의 완벽하게 이루어졌고, 나머지 부분에서도 부분적 색소환원이 이루어졌다. 전체 체표면적의 약 5%가 색소침착이 된 채 남아 있었다. 환자는 tofacitinib을 부작용 없이 복용할 수 있었고, 연구소 모니터링 결과도 치료 중 혈액 세포 수, 혈청 크레아티닌, 간 기능, 지질에서 이상을 보이지 않았다.

 

토론

Tofacitinib은 2012년 미국 FDA로부터 중등도의 류마티스 관절염치료를 위해 승인을 받은 JAK 1/3 억제제이다. 피부학에서 tofacitinib을 먹거나 바르는 것은 플라크 건선의 치료에 안전하고 효과적인 것으로 보고되어 있으며, 최근에는 tofacitinib 복용이 일반 탈모 치료에도 성공적임을 설명하였다.

원형 탈모증과 백반증은 유전적 위험 요소를 공유하며, 가족과 환자 개인 간 상호 발생할 수 있다. 이는 공통 발병기저임을 제시한다. 마찬가지로 원형탈모증 치료에 효과적이었던 약물요법이 백반증 치료에도 효과적이라는 것은 놀랄 일도 아니다. 게다가 백반증에 대한 최근의 과학적 이해 증진도 이 질병에 JAK 억제제가 사용되어야 함을 뒷받침하고 있다. 건선에 있어 CXC 모티브 케모카인 10 (CXCL10)의 인터페론-감마 유도 발현은 백반증 색소침착의 중요한 매개체이다. 인터페론 감마 또는 CXCL10의 항체 중성화는 색소침착을 되돌리게 된다. 우리는 인터페론 감마 신호 전달이 JAK 1/2를 통해 발행하기 때문에 JAK 1/3 억제제 tofacitinib의 사용이 효과적으로 인터페론 감마 신호를 봉쇄하고 CXCL10 발현하게 하며, 결국 백반증의 색소환원을 증가시킨다.

우리가 알기로, 이 보고서는 백반증 환자에 대하여 발병기저 요법에 기반한 효과적인 치료의 최초 사례이다. 상당히 빠른 반응, 종종 치료효과가 저조하던 손의 색소환원은 주목할만 하다. 증상이 오래 지속된 이들을 포함한 백반증 환자를 치료함에 있어 tofacitinib의 효과성과 안정성을 입증하기 위하여 추가적인 연구도 중요할 것이다. 흔하지는 않지만 tofacitinib을 복용하는 환자들에게서 악성질환을 포함한 부작용이 보고된 바 있다. 따라서 부분 백반증의 치료제로 국소치료제 등의 효과를 연구하는 것도 유용할 것이다.

이 케이스는 기초과학의 진보가 치료방법을 결정하게 하고 궁극적으로 환자에게 혜택을 줄 수 있다는 것의 좋은 예시이다. 우리가 다른 질병들의 발병기저를 더욱 잘 이해함에 따라 표적치료가 가능하게 되고, 현존의 약물치료의 용도가 변경되며, 치료방법이 제한적인 질병들을 위한 새로운 약물치료가 창조될 것이다.

 

3. 언제쯤 먹는 백반증약이 나올까? 

 

보도된 기사들을 보고 백반증 환우들이 먹는 백반증 치료약에 대한 기대를 한껏 높이게 되었습니다.

그러나 먹는 백반증 약을 구입하기에는 지루한 시간이 필요할 것 같습니다.

의사 쌤을 포함하여 여기 저기 알아본 결과

 

1. 실험이 딱 1명에게 실시되었으므로 실험결과가 일반적이라고 하기에는 무리입니다.

   (백반증이 자가면역질환이라고 하나, 실제 백반증의 발병원인조차 근본적으로 밝혀지지 않은 상태임)

 

2. 먹는 백반증 약을 개발하여 판매하려면 임상실험을 거쳐 FDA 승인까지 받아야 하므로 많은 시간이 필요하나

   이번 연구를 수행한 King박사는 추가실험에 대한 희망을 내비쳤을 뿐 실제 추가실험이 이루어질런지는...

   (젤잔즈 개발업체인 화이자에서 적극성을 보인다면 가능할까요?)

 

3. 현재 시판되는 젤잔즈를 구입하는 것은 거의 불가능합니다.

   젤잔즈는 류머티스 관절염 환자에게만 처방되는 것으로 퇴행성 관절염환자에게는 처방되지 않을 뿐더러

   류머티스 관절염 진단을 받으려면 핵의학과의 검사까지 완료해야 한다니..

  게다가 즉시 처방해 주는 것이 아니라 다른 류머티스 약을 처방하다 효과가 없다는 것을 입증해야만

  젤잔즈 처방이 가능하답니다.

 

 

 

 

 

아래는 원문입니다.

 

 

 

http://news.yale.edu/2015/06/24/vitiligo-patient-arthritis-drug-restores-skin-color

Yale News

For vitiligo patient, arthritis drug restores skin color

By Ziba KashefJune 24, 2015

Left hand of vitiligo patient before and after treatment with tofacitinib. (Photos by Dr. Brett King)
 A medication for treating rheumatoid arthritis has restored skin color in a patient suffering from vitiligo, according to dermatologists at Yale School of Medicine. The disfiguring condition is best known as the disease that plagued late pop star Michael Jackson.

The finding was published June 24 in JAMA Dermatology.

Vitiligo is a common, psychologically devastating condition that causes skin to lose its pigmentation or color. Current treatments, such as steroid creams and light therapy, are not reliably effective in reversing the disease. Recent advances in vitiligo research led Yale investigators to consider an existing class of FDA-approved medications known as Janus kinase (JAK) inhibitors, as a possible treatment.

Last year, Dr. Brett King, assistant professor of dermatology and principal investigator of the research, broke new ground when he published a paper demonstrating the effectiveness of the JAK inhibitor tofacitinib citrate in treating hair loss caused by alopecia areata. King and co-author Dr. Brittany Craiglow, believed the same medicine might be effective for vitiligo.

After five months of treatment, the patient's hands show significant repigmentation. (Photos by Dr. Brett King)
To test the hypothesis, King and Craiglow administered tofacitinib to a 53-year-old patient with prominent white spots covering her face, hands, and body. For more than a year prior to taking tofacitinib, the numbers of these white spots had been increasing.

Within two months of treatment, the patient experienced partial repigmentation on her face, arms, and hands ? the areas that concerned her most. After five months, the white spots on her face and hands were nearly gone, with only a few spots remaining on other parts of her body. Notably, tofacitinib caused no adverse side effects during the course of treatment.

The results could represent a breakthrough in vitiligo treatment, say the researchers.

“While it’s one case, we anticipated the successful treatment of this patient based on our current understanding of the disease and how the drug works,” said King.

King said further research would be necessary to confirm‍ the drug’s safety and efficacy and cited work by University of Massachusetts Medical Center dermatologist and scientist John Harris as the inspiration for trying tofacitinib in this patient.

“It’s a first, and it could revolutionize treatment of an awful disease,” said King. “This may be a huge step forward in the treatment of patients with this condition.” King hopes to conduct a clinical trial using tofacitinib, or a similar medicine, ruxolitinib, for the treatment of vitiligo.

 

2. 최초 JAMA Dermatology지에 발표

 

http://archderm.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2323633#tab1

JAMA Dermatology

Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo:
 
A Pathogenesis-Directed Therapy

Brittany G. Craiglow, MD1; Brett A. King, MD, PhD1

JAMA Dermatol. Published online June 24, 2015. doi:10.1001/jamadermatol.2015.1520

ABSTRACT

Importance  : Vitiligo is a common condition that is often emotionally devastating for patients. At present, no reliably effective treatments are available.

Observations : Recent advances in the understanding of the pathogenesis of vitiligo suggest that Janus kinase inhibitors may be a therapeutic option. We report a case of generalized vitiligo for which treatment with tofacitinib citrate, an oral Janus kinase 1/3 inhibitor, resulted in significant repigmentation.

Conclusions and Relevance : The results suggest that tofacitinib and other Janus kinase inhibitors may be effective in the treatment of vitiligo. Additional studies will be needed to confirm‍ their efficacy and to explore their safety.

INTRODUCTION

Vitiligo is a condition that often causes significant psychological distress for patients. Treatment options are limited and often inadequate. Recent progress in the scientific understanding of vitiligo suggests that Janus kinase (JAK) inhibitors may be an effective therapy. We report a case of vitiligo treated with the JAK 1/3 inhibitor tofacitinib citrate.

REPORT OF A CASE

A woman in her 50s presented for eval‍uation and management of vitiligo, which had been widespread and progressive for approximately the past 1 year. Increasing involvement of the face and hands was causing the patient significant concern. She had used triamcinolone ointment, 0.1% (owing to the need for a large amount of topical medication in the setting of generalized involvement), and tacrolimus ointment, 0.1%, without effect. Treatment with narrowband UV-B phototherapy had recently been initiated; however, after 3 treatments, the patient continued to note progression of the vitiligo and therefore sought a second opinion regarding treatment. She was otherwise healthy and denied a family history of vitiligo or other autoimmune conditions. Complete review of systems was negative. Physical examination revealed innumerable white macules and patches involving the forehead (Figure 1A), trunk, and extremities (Figure 2A) involving approximately 10% of body surface area, which highlighted with Wood’s lamp.

Figure 1.
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib Citrate
A, At baseline, numerous white macules and patches are evident. B, After 5 months of treatment, repigmentation is nearly complete.

(forehead)

Figure 2.
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib Citrate
A, At baseline, numerous white macules and patches are evident. B, After 5 months of treatment, repigmentation is nearly complete

(hands comparison)

The possibility of continuing phototherapy was discussed, including the typically months-long duration of treatment that is required to achieve repigmentation, which is usually incomplete. 1 Given the progressive, generalized nature of the vitiligo, the limited and often inadequate treatment options, and the patient’s associated concern, we decided to pursue a therapeutic trial of an agent that, based on recent advances in the understanding of vitiligo, 2 might yield faster and more complete repigmentation.

Treatment with oral tofacitinib citrate (Xeljanz) was initiated at a dosage of 5 mg every other day. After 3 weeks, the dosage was increased to 5 mg/d (half the approved dosage for rheumatoid arthritis, which is 5 mg twice daily). After 2 months of therapy, partial repigmentation of the face and upper extremities was evident. After 5 months, repigmentation of the forehead (Figure 1B) and hands (Figure 2B) was nearly complete, and the remaining involved areas demonstrated partial repigmentation. Approximately 5% of the total body surface area remained depigmented. The patient tolerated tofacitinib without adverse effects, and results of laboratory monitoring revealed no abnormalities in complete blood cell count, serum creatinine, hepatic function, or lipids during the course of treatment.

DISCUSSION

Tofacitinib is a JAK 1/3 inhibitor that was approved by the US Food and Drug Administration in 2012 for the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis. Within dermatology, oral and topical formulations of tofacitinib have been demonstrated to be safe and effective for the treatment of plaque psoriasis,3- 7 and we have recently described the success of oral tofacitinib in treating alopecia universalis.8 Clinical trials eval‍uating tofacitinib treatment of several disorders are presently under way.

Alopecia areata and vitiligo share genetic risk factors and can co-occur within families and individual patients, suggesting a common pathogenesis.9 As such, it is not surprising that a medication that has been shown to be effective in treating alopecia areata8 may also be effective in treating vitiligo. Moreover, recent advances in the scientific understanding of vitiligo support the use of JAK inhibitors for this condition. Interferon-gamma?induced ｅxpression‍ of C-X-C motif chemokine 10 (CXCL10) in keratinocytes is an important mediator of depigmentation in vitiligo.2 Antibody neutralization of interferon gamma or CXCL10 reverses depigmentation.10 We propose that because interferon gamma signal transduction occurs through JAK 1/2,11 the use of the JAK 1/3 inhibitor tofacitinib effectively leads to blockade of interferon gamma signaling and downstream CXCL10 ｅxpression‍, thus giving rise to repigmentation in vitiligo.

To our knowledge, this report is the first to demonstrate effective pathogenesis-based therapy for a patient with vitiligo. The fairly rapid response and the repigmentation of the hands, which are often resistant to therapy, are noteworthy. Further investigation of the efficacy and safety of tofacitinib in the treatment of patients with vitiligo, including those for whom the condition has been more long-standing, will be important. Although uncommon, serious adverse effects, including malignant disease, have been reported in patients taking tofacitinib; therefore, investigation of the efficacy of a topical formulation for the treatment of localized vitiligo would be useful.

This case exemplifies the ways by which advances in basic science can guide treatment decisions and ultimately benefit patients. As we better understand the pathomechanisms of different diseases, targeted therapy becomes possible, and existing medications can be repurposed and/or new medications created for diseases with limited, if any, treatment options.

ARTICLE INFORMATION

Accepted for Publication: April 21, 2015.
Corresponding Author: Brett A. King, MD, PhD, Department of Dermatology, Yale University School of Medicine, PO Box 208059, New Haven, CT 06520 (brett.king@yale.edu).

Published online: June 24, 2015. doi:10.1001/jamadermatol.2015.1520.

Author Contributions: Drs Craiglow and King had full access to all the data in the study and take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis.

Study concept and design: King.

Acquisition, analysis, or interpretation of data: All authors.

Drafting of the manuscripｔ: All authors.

Critical revision of the manuscript for important intellectual content: All authors.

Study supervision: King.

Conflict of Interest Disclosures: None reported.