백반증 치료에 한걸음 전진~

연구를 통해 백반증 치료의 발전 가능성을 보여주다

** 오늘 발표된 따끈따끈한 자료입니다.

독일의 본대학과 뮌헨의 루드비히 막시밀리안 대학의 연구원들은 면역시스템이 어떻게 피부의 색소세포를 공격하는지 새로운 메카니즘을 풀어냈다.  종전에는 소위 자연살해세포라는 것이 신체 자신의 조직을 기억하지 못하는 것으로 믿어져 왔다.  그러나 과학자들은 이제는 특정 접촉 알레르기와 더 자주 접촉할 때, 이러한 특수 면역세포가 실제로 색소세포를 "기억"할 수 있음을 보여줄 수 있게 되었다.  이러한 결과는 피부색소가 없어지는 질병인 백반증 치료의 발전에 희망을 줄 뿐만 아니라 악성 흑색종의 치료를 위한 새로운 옵션이 될 수도 있다.

(이해하기에 너무 어렵습니다.  ㅠㅠ)

자연살해세포(NK세포, NK cell, Natural killer cell)는 선천면역을 담당하는 중요한 세포이다. 체내에는 총 약 1억 개의 NK세포가 있으며 T세포와 달리 간이나 골수에서 성숙한다. 바이러스 감염세포나 종양 세포를 공격하는 것으로 알려져 있다. 그 방법은, 먼저 비정상세포를 인지하면 퍼포린을 세포막에 뿌려 세포막을 녹임으로써 세포막에 구멍을 내고, 그랜자임을 세포막 내에 뿌려서 세포질을 해체함으로써 아포토시스를 일으키거나, 세포 내부에 물과 염분을 주입해서 네크로시스를 일으킨다. 전체적으로 NKT세포와 매우 흡사하여 NK세포와 NKT세포는 둘 다 NK세포 수용체를 가지고 있고, 다른 T세포보다 크기가 큰 공통점이 있다. 하지만 NKT세포는 흉선, NK세포는 간이나 골수에서 성숙하며 NKT세포는 T세포의 일종으로 rearranged T cell receptors(TCR), 즉 T세포 수용체를 표현하나 NK세포는 rearranged T cell receptors(TCR)가 부족하다. 또한 NKT세포는 NK세포보다는 크기가 작고 (NK세포는 대림프구로 분류되며 림프구 중에서 크기가 가장 크다), 적을 인식하면 직접적으로 공격할 수도 있으나 사이토카인을 분비하여 세포독성 T세포, B세포를 활성화시켜 간접적으로 공격할수 있다.

흑색종 : 멜라닌은 사람의 피부와 털에 색을 띠게 하는 화학색소이다. 흑색종은 때로는 신체의 다른 조직에서 생기기도 하며, 그 색깔이 검기 때문에 이러한 이름이 붙었다. 흑색종은 악성일 수도 있고 아닐 수도 있는데, 모반이나 사마귀가 자극을 받아 흑색종이 될 수도 있다. 흑색종은 아프리카 흑인들처럼 검은색 피부를 가진 사람들에게는 극히 드물다.

피부의 색소세포는 UV방사선에 대한 방어기제로 필수적이다.  종종 선탠을 원할 때에는 이러한 색소 세포 내의 효소 티로시나아제의 도움을 받아야 형성된다.  햇빛에 노출될 수록 이 효소에 의해 더 많은 색소가 생성된다.  복합 모노벤존은 특히 티로시나아제를 차단하고, 따라서 스트레스 반응을 유발한다.  결과적으로 면역시스템이 해당 색소세포를 공격하게 되고, 흔한 결과로 피부에 유백색의 무색소 부위가 발생하는 백반증이 생기는 것이다.

과학자들은 백반증 환자들이 악성 흑색종에 잘 걸리지 않는다는 것을 발표했었다.  이러한 타입의 암을 치료하는 방법으로 티로시나아제 차단제인 모노벤존을 이용해서 백반증을 공격적으로 유발하는 것도 가능하다.  "이 아이디어는 악성 흑색종을 이기기 위한 무기로서 덜 심각한 질병을 이용하는 것입니다"라고 본 대학 임상화학 및 임상 약리학연구소의 야스퍼 반 덴 부른 박사는 말한다.  그는 과거 암스테르담 대학의 박사논문에서 이 관계를 연구했었고 흑색종의 치료를 위해 위 방법을 사용하는 가능성에 대해 역설한 바 있다.

"하지만 면역시스템이 모노벤존에 노출된 색소세포를 위험하다고 인지하는 최초의 메카니즘은 아직 명확하지 않다"라고 바이트 호르눙 교수는 말한다.  그는 최근 본 대학에서 뮌헨의 루드비히 막시밀리안 대학으로 옮겼다.  모노벤존은 색소가 있는 피부에 접촉 증감 효과(?)가 있는 것으로 알려져 있다.  원칙적으로 이 물질 자체는 활성화되어 있지 않다.  모노벤젠이 티로시나아제 효소와 결합될 때에만 소위 말하는 '합텐'이 색소세포에 생성되게 된다.  이것은 새로이 형성된 "외부 구조"로 면역 시스템을 활성화한다.  연구진은 실험용 쥐에 연속적으로 낮은 용량의 모노벤존을 주입하면서 경과를 관찰했다.

동물들의 면역이 이 합텐에 반응하는 방식을 보고 연구진들은 놀라지 않을 수 없었다.  "정상적으로 면역 시스템은 합텐에 노출된 조직을 공격하기 위해 다양한 백혈수 세포를 동원하게 된다"라고 반 덴 부른 박사는 말한다.  "그러나 수차례 모노벤존에 노출한 결과 자연살해세포만이 색소세포를 인지하고 공격했다" 자연살해세포란 선천성 면역체계의 일부이며 암이나 바이러스와 같은 비정상 세포에 감염된 세포를 죽인다.  이전까지 과학자들은 자연살해세포가 신체 자신의 조직을 기억하고 골라서 공격하는 능력이 없다고 믿어왔다.  지금까지 이 현상은 T 및 B 림프구에 기인하는 것으로 알려져 왔다.

"하지만 우리의 연구결과는 자연살해세포가 우리 신체 자체의 색소 세포(악성 흑색종 세포 포함)에 대하여 오랫동안 효과적으로 면역반응을 수행한다는 것을 보여주고 있다"라고 본 대학의 임상 화학 및 임상 약리학 연구소 이사인 군터 하트만 박사겸 교수는 말한다.  연구진들은 쥐를 대상으로 실험한 결과 이들이 기능성 T와 B 림프구 어느것도 생성하지 못했다는 것을 바탕으로 이 가설을 성립할 수 있었다.  그럼에도 불구하고 실험용 쥐의 자연살해세포가 색소세포를 기억하고 공격한 탓에 털에서는 계속 흰 반점이 생겼고, 이전에 심어진 악성 흑색종 세포들은 파괴되었다. 

NLRP3 인후라마솜은 체크 포인트의 역할을 한다
이 면역반응이 생기도록 하기 위하여 면역 체크포인트가 우선적으로 그린라이트를 줘야 하는데, NLRP3 인후라마솜이 이에 해당한다.  "NLRP3 인후라마솜은 조직 내 특수한 식세포인 대식세포의 다양한 신호정보를 통합하는 단백질 복합체이다.  일단 신호가 켜지면 대식세포는 자연살해세포를 포함한 면역세포가 전진명령을 받아들일 것인지 여부를 결정한다"라고 바이트 호르눙 교수는 설명한다.  연구진들이 이 체크포인트를 무력화한 경우 모노벤존으로 유발된 티로시나아제 합텐은 면역 반응을 더 이상 유발하지 않았다.

이 연구결과는 악성 흑색종을 위한 새로운 치료법의 길을 열고, 면역 인식의 새로운 유형을 보여 주며 심지어 백반증의 확산을 유발하는 초기  발전을 유발하는 발단을 초기에 막을 수 있도록 새로운 빛을 비출 수도 있다.

출어 : 본 대학

(원문)

Study provides new insights into development of skin-depigmenting disease vitiligo

Researchers at the University of Bonn and the Ludwig-Maximilians-Universität of Munich have decoded a new mechanism of how the immune system can specifically attack pigmented cells of the skin. It was previously believed that so-called natural killer cells did not have an immunological memory for the body's own tissues. However, the scientists have now been able to show that these special immune cells can indeed "remember" pigmented cells when they come into more frequent contact with a specific contact allergen. These results may provide new insights into the development of the skin-depigmenting disease vitiligo but may also offer new options for the treatment of malignant melanoma. These results have now been published in the renowned scientific journal "Immunity".

Pigmented cells of the skin are crucial as a protective shield against UV-radiation. An often-desired suntan can only form with the aid of the enzyme tyrosinase inside these pigmented cells. The more exposure to sunshine, the more pigments are formed by this enzyme. The compound monobenzone can specifically block tyrosinase and thereby trigger a stress reaction. As a result, the immune system attacks the affected pigmented cells. A frequent consequence is vitiligo, which leads to milky-white unpigmented areas on the skin.

Scientific studies have shown that people with vitiligo are at lower risk of developing malignant melanoma. A possible method for treating this type of cancer could involve actively triggering vitiligo with the tyrosinase blocker monobenzone. "The idea is to use a less severe disease as a weapon against malignant melanoma," says Dr. Jasper van den Boorn from the Institute of Clinical Chemistry and Clinical Pharmacology of the University of Bonn, who previously researched this connection in his doctoral thesis at the University of Amsterdam and demonstrated the fundamental feasibility of this option.

Contact allergen must first be "activated"

"However, the initial mechanism by which the immune system identifies the monobenzone-exposed pigmented cells as dangerous, before attacking them, has been unclear so far," reports Prof. Dr. Veit Hornung, who recently moved from the University of Bonn to the Ludwig-Maximilians-Universität in Munich. It is known that monobenzone has a contact-sensitizing effect on pigmented skin: In principle, this substance alone is inactive. only when monobenzone docks onto the tyrosinase enzyme, a so-called hapten is generated in the pigmented cell. This is a newly formed "foreign structure" that can specifically activate the immune system. By applying low doses of monobenzone several times in succession on the rodents' skin the researchers explored this path in detail on mice.

The way in which the animals' immune defense reacted to this hapten amazed the researchers. "Normally the immune system mobilizes a mixture of various white blood cells to attack hapten-exposed tissues," reports Dr. van den Boorn. "However, the multiple monobenzone exposures induced only natural killer cells to recognize and attack the pigmented cells." Natural killer cells are part of the innate immune system and kill abnormal cells - such as cancer cells or virus-infected cells. Previously, scientists believed that they did not have the capacity to remember and specifically attack the body's own tissues. Up to now, this phenomenon has only been attributed to T and B lymphocytes.

"However, our results clearly show that natural killer cells can also carry out a long-lasting and effective immune reaction against the body's own pigmented cells, including malignant melanoma cells," says Prof. Dr. Gunther Hartmann, Director of the Institute of Clinical Chemistry and Clinical Pharmacology of the University of Bonn. The researchers established this by studying mice that were not able to form any functional T and B lymphocytes. Nonetheless, white spots still developed in the animals' fur, and previously transferred malignant melanoma cells were destroyed, because the mice's natural killer cells remembered and attacked the pigmented cells.

The NLRP3 inflammasome serves as a checkpoint

In order for this immune response to occur, an immune-checkpoint had to give the green light first: the NLRP3 inflammasome. "This is a protein complex that integrates multiple pieces of signaling information in macrophages, special phagocytes that reside in tissues. once switched on, macrophages then decide whether immune cells including natural killer cells receive their marching orders," explains Prof. Dr. Veit Hornung. If the researchers incapacitated this checkpoint, the monobenzone-induced tyrosinase hapten did not trigger the desired immune reaction anymore.

The results may open up new therapeutic avenues for the treatment of malignant melanoma, demonstrate a new type of immune recognition and could even shed new light onto the incipient events causing the development of vitiligo.

Source:

University of Bonn